Powstanie rozpoczęło się w wigilię żydowskiego święta Paschy - 19 kwietnia 1943. Do jego wybuchu doszło podczas zarządzonej przez Heinricha Himmlera akcji ostatecznej likwidacji getta, w którym w tamtym okresie przebywało około 50 - 70 tysięcy ludzi. W chwili wkroczenia na teren getta oddziały niemieckie zostały zatrzymane przez powstańców, którzy podjęli heroiczną walkę z nieprzyjacielem. W ciągu następnych tygodni siły SS i policji oraz ukraińskie i łotewskie formacje pomocnicze krwawo stłumiły powstanie. Cały teren dzielnicy żydowskiej metodycznie pustoszono - 16 maja 1943 wysadzono w powietrze Wielką Synagogę. Pomimo ogłoszenia, iż powstanie zostało stłumione, ostatnie walki ustały dopiero w czerwcu 1943 roku, a nieliczni ocaleli powstańcy ukrywali się na terenie getta do 1944 roku.